La loro combinazione, tuttavia, potrebbe creare uno strumento clinico ancora più prezioso, hanno suggerito gli autori

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La loro combinazione, tuttavia, potrebbe creare uno strumento clinico ancora più prezioso, hanno suggerito gli autori

"Tuttavia, un’analisi condotta su non fumatori ha prodotto risultati coerenti con quelli delle analisi primarie, con slim4vit kaufen una chiara associazione durata-risposta, fornendo rassicurazione che il confondimento residuo del fumo non ha influenzato materialmente i nostri risultati," Azoulay e i suoi colleghi hanno scritto.

Un editoriale di accompagnamento di Deirdre Cronin-Fenton, PhD, dell’Università di Aarhus in Danimarca, ha sottolineato che l’argomento è indubbiamente controverso, con studi precedenti che suggeriscono che esiste un’associazione aumentata, diminuita o assente tra ACEI o bloccanti del recettore dell’angiotensina e cancro ai polmoni.

Ha osservato che lo studio di Azoulay e dei suoi colleghi dimostra il valore di un approccio basato sui big data per la valutazione dei risultati a lungo termine e ha concordato con gli autori che, mentre la loro scoperta di un aumento relativo del 14% nell’incidenza del cancro del polmone "potrebbe non tradursi in un grande rischio assoluto, i risultati sono importanti dato il notevole utilizzo di ACEI in tutto il mondo."

Tuttavia, Cronin-Fenton ha aggiunto quello per i singoli pazienti "le preoccupazioni sul rischio a lungo termine di cancro ai polmoni dovrebbero essere bilanciate con i guadagni nell’aspettativa di vita associati all’uso degli ACEI."

Ultimo aggiornamento 25 ottobre 2018

Fonte primaria

Il BMJ

Fonte di riferimento: Hicks B, et al "Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e rischio di cancro ai polmoni: studio di coorte basato sulla popolazione" BMJ 2018; 363: k4209.

Fonte secondaria

Il BMJ

Fonte di riferimento: Cronin-Fenton D "Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e cancro ai polmoni" BMJ 2018; 363: k4337.

Pembrolizumab (Keytruda) ha ricevuto martedì il via libera dalla FDA come trattamento di terza linea per il carcinoma polmonare a piccole cellule metastatico (SCLC), ha annunciato Merck.

L’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 è ora approvato come monoterapia in questi pazienti dopo il trattamento con chemioterapia a base di platino e almeno un’altra linea di terapia.

I dati a sostegno della decisione provengono da un’analisi aggregata di due studi su pembrolizumab a braccio singolo – gli studi di fase Ib KEYNOTE-028 e di fase II KEYNOTE-158 – in cui 16 degli 83 pazienti valutabili hanno raggiunto una risposta obiettiva (19%), di cui due risponditori completi.

Al momento dell’analisi, la durata mediana della risposta non era stata ancora raggiunta. Tra i 16 pazienti che hanno risposto, il 94% ha avuto una risposta di almeno 6 mesi, il 64% ha avuto una risposta di almeno 12 mesi e il 56% ha risposto per almeno 18 mesi.

Ulteriori risultati, presentati all’inizio di quest’anno alla riunione annuale dell’American Association for Cancer Research, hanno mostrato che la maggior parte delle risposte (88%) sono state osservate in pazienti PD-L1-positivi e hanno riportato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 2 mesi e una sopravvivenza globale di 7,7 mesi. I tassi di sopravvivenza globale a 1 e 2 anni erano rispettivamente del 34% e del 21%.

Tra i 131 pazienti con SCLC valutabili per la sicurezza nei due studi, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore (AE) si sono verificati nel 10% dei pazienti, che includevano tre decessi: ischemia intestinale, polmonite ed encefalopatia. Eventi avversi immuno-correlati si sono verificati nel 21% dei pazienti.

Pembrolizumab diventa la terza immunoterapia approvata per SCLC, dopo l’approvazione di nivolumab (Opdivo) nell’agosto 2018 per il trattamento di terza linea della malattia metastatica e l’approvazione di atezolizumab (Tecentriq) all’inizio di quest’anno come trattamento di prima linea in combinazione con carboplatino ed etoposide per malattia in stadio esteso.

Ultimo aggiornamento 06 novembre 2019

Il sequenziamento di nuova generazione mirato (NGS) ha stimato con precisione il carico di mutazione tumorale e ha identificato i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) che avevano maggiori probabilità di rispondere alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario, hanno riferito i ricercatori.

Una serie di 240 pazienti con NSCLC avanzato profilati da NGS ha mostrato che il carico mediano di mutazione tumorale (TMB) era 7,4 varianti a singolo nucleotide / megabase (Mb). Secondo Matthew D.Hellmann, MD, di Memorial Sloan, il TMB era maggiore in coloro che avevano una malattia parziale o stabile che durava più di 6 mesi rispetto a quelli senza alcun beneficio duraturo dopo la terapia con inibitore del checkpoint immunitario (ICI) (P = 0,006). Kettering Cancer Center di New York City e colleghi.

Punti d’azione

Il sequenziamento mirato di nuova generazione ha stimato con precisione il carico di mutazione tumorale (TMB) e ha identificato i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato che avevano maggiori probabilità di rispondere alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario.In particolare, l’effetto del TMB era predittivo piuttosto che prognostico, perché nessuna correlazione positiva tra l’aumento della TMB e la sopravvivenza è stata osservata in una coorte di pazienti non trattati con inibitori del checkpoint immunitario.

Un tasso più elevato di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stato osservato anche in pazienti con soglie TMB al di sopra – rispetto al di sotto – del 50 ° percentile (38,6% vs 25,1%, PP = 0,024), hanno riportato online nel Journal of Clinical Oncology .

Il confronto con un sottogruppo di 49 pazienti con tessuto tumorale / normale profilato sia dall’NGS sia dal sequenziamento dell’intero esoma (WES) ha mostrato che la quantificazione TMB tra i due era comparabile (P

"Abbiamo scoperto che TMB determinato da NGS mirato è fortemente correlato con TMB come determinato da WES, è associato a beneficio clinico ed è indipendente dall’espressione di PD-L1 con capacità predittiva simile," hanno scritto gli autori. "Altre caratteristiche molecolari derivate da NGS mirate possono anche affinare la capacità predittiva di questi strumenti. Andando avanti, più biomarcatori ortogonali, integrando sequenziamento del DNA, trascrittomica, espressione di proteine ​​multiplex, clonalità del recettore delle cellule T e altri dovranno essere considerati insieme per realizzare più pienamente il potenziale per l’immunoterapia di precisione."

In particolare, l’effetto del TMB era predittivo piuttosto che prognostico, perché non è stata osservata alcuna correlazione positiva tra l’aumento del TMB e la sopravvivenza in una coorte di pazienti non trattati con ICI, hanno sottolineato. "Infatti, la sopravvivenza tra i pazienti con TMB elevato è peggiore in assenza di ICI, il che evidenzia anche il valore clinico dell’ICI per migliorare la sopravvivenza e superare caratteristiche prognostiche naturalmente sfavorevoli."

Sebbene l’espressione di PD-L1 abbia una capacità predittiva simile a TMB, non c’era correlazione tra le due variabili indipendenti. La loro combinazione, tuttavia, potrebbe creare uno strumento clinico ancora più prezioso, hanno suggerito gli autori.

"Nonostante la consistente rilevanza di TMB e PD-L1 come biomarcatori predittivi della risposta all’ICI in tutte le serie, nessuno dei due è completamente sensibile o specifico. Abbiamo scoperto che l’espressione di TMB e PD-L1 erano variabili indipendenti che entrambe si associavano al beneficio come visto in precedenza. Sembra che TMB abbia un significato simile all’espressione di PD-L1, ma un composto di entrambe le variabili può essere più utile per identificare con precisione i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio," hanno notato.

In un editoriale di accompagnamento, Conor E. Steuer MD e Suresh S. Ramalingam, MD, entrambi del Winship Cancer Institute of Emory University di Atlanta, hanno affermato che lo studio ha fornito prove che TMB potrebbe giocare "un ruolo prezioso nella selezione dei pazienti per la terapia con inibitori del checkpoint."

Il fatto che la determinazione del TMB fosse comparabile per NGS e WES, una scoperta osservata in un altro studio recente, ha suggerito che se TMB dovesse diventare un marker per l’uso nella pratica clinica, " è più probabile che sia determinato da NGS piuttosto che da WES," affermano gli editorialisti. NGS è disponibile in molti centri accademici, è meno costoso di WES ed è già coperto da molte compagnie di assicurazione, hanno sottolineato.

"Da questo punto di vista, i dati riportati in questi due studi assumono grande rilevanza. La conferma di queste osservazioni nel contesto di uno studio clinico più ampio è un passo essenziale prima dell’adozione del TMB da parte di NGS come biomarcatore predittivo," scrissero.

Da aprile 2011 a gennaio 2017, il gruppo di Hellmann ha identificato 240 pazienti con NSCLC avanzato trattati con monoterapia anti-PD-1 / PD-L1 o in combinazione con linfociti T-4 anti-citotossici (anti-CTLA-4). Di questi pazienti, 49 (20%) hanno avuto una risposta completa o parziale; 69 (29%) hanno avuto un beneficio clinico durevole.

I pazienti sono stati profilati utilizzando un test NGS basato sulla cattura di ibridazione personalizzato noto come MSK-IMPACT (Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets).

Per fornire una coorte di confronto, i ricercatori hanno anche identificato 1.836 pazienti con NSCLC che erano stati sottoposti a test MSK-IMPACT da gennaio 2014 a marzo 2017 e non erano stati trattati con alcuna immunoterapia.

TMB nei pazienti con un beneficio clinico duraturo all’immunoterapia era simile a quelli con una risposta completa o parziale. In pazienti con NSCLC avanzato non trattati con immunoterapia, tuttavia, i ricercatori hanno identificato una relazione inversa tra TMB e risultati di sopravvivenza.

La frazione del genoma alterato dal numero di copie (FGA) era più alta in quelli senza risposta clinica duratura e significativamente più alta rispetto a quelli con NSCLC non ICI (P = 0,007). Anche le varianti nei geni EGFR e STK11 erano associate a una mancanza di benefici.

Anche se MSK-IMPACT esamina diverse centinaia di geni associati al cancro, i ricercatori non hanno osservato alcuna nuova associazione tra la mutazione genica individuale e la risposta o la resistenza all’ICI. I pannelli NGS sono stati costruiti per identificare oncogeni bersagliabili e potrebbero non aver incluso i determinanti genetici chiave della risposta immunoterapica, hanno detto.

Guardando al futuro, la portata genetica di questi pannelli può essere aumentata e in effetti, il pannello MSK-IMPACT è già aumentato a 468 geni dai 341 geni originali.

"È probabile che uno sforzo futuro per includere geni specificamente correlati all’immunogenomica sia fruttuoso," Il gruppo di Hellmann ha predetto. "Inoltre, è importante continuare a porre l’accento su approcci come il WES e il sequenziamento dell’intero genoma per la scoperta in corso."

Ultimo aggiornamento 6 marzo 2018

Divulgazioni

Lo studio è stato finanziato dal Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Institute, Conquer Cancer Foundation of ASCO, Swim Across America, Ludwig Institute for Cancer Research, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, American Cancer Society, Entertainment Industry Foundation e American Association per la ricerca sul cancro.